Tag: Mikrowellensynthese Vorteile

Mikrowellen-Synthese mit ganz viel Power im Discover 2.0
Ein häufiges Missverständnis ist, dass Mikrowellen-Synthesen ein polares Lösungsmittel benötigen. Polare Reagenzien/Edukte/Zwischenstufen interagieren im Discover 2.0 stark genug, um auch in unpolaren Lösungsmitteln effektiv zu erwärmen.

Unolare Lösemittel

Sehen Sie hier, wie eine mikrowellenbeschleunigte Diels-Alder-Reaktion in Toluol eine hervorragende Ausbeute liefert.

Umsetzung Diels Alder

Lesen Sie hier den kompletten Bericht: ApNote-Microwave-Chemistry-with-Non-polar-Reaction-Solutions-ap0186

 

23. Juni 2021
Die klassische chemische Synthese ist häufig sehr zeitaufwändig und bedarf einer anschließenden Aufreinigung bzw. Abtrennung der Nebenprodukte. Mittels Mikrowellen-Synthese erfolgen die Reaktionen bei hoher Ausbeute in wenigen Minuten. Die Handhabung von Reaktionen am Siedepunkt sowie Druckreaktionen ist dabei ganz einfach. Anschließend ermöglicht die Flash-Chromatographie eine schnelle und einfache Trennung der Produkte und Nebenprodukte.
Im Rahmen dieses Online-Seminars erläutern die Referenten Nina Meszaros (Axel Semrau) und Ulf Sengutta (CEM) die modernen Technologien.
In praktischen Übungen werden live die Geräte gezeigt. Und zudem können per Chat individuelle Fragen gestellt werden.
Um die Terminplanung zu erleichtern, bieten wir das Web-Seminar am Mittwoch, den 23. Juni 2021 zu zwei verschiedenen Uhrzeiten an: 10.00 Uhr und 14.00 Uhr (Dauer: ca. 1 Stunde)

Infos und Anmeldung

10. März 2021, ab 10.15 Uhr

Erleben Sie einen ganzen Tag interessante Vorträge zu den Neuigkeiten der Peptid-Synthese. Aufgrund der Corona-Situation können Präsenzvorträge derzeit nicht stattfinden. Deshalb veranstaltet CEM zusammen mit bekannten Forschern/innen dieses kostenfreie Online Seminar.

Academic Guest Speakers:


Professor Anna Maria Papini

University of Florence,

CY Cergy Paris Université

The challenge to design fully automated solid-phase MW-assisted cGMP ready processes of peptide production as active pharmaceutical ingredients 

Interdepartmental Research Unit of Peptide & Protein Chemistry and Biology, Departments  of Chemistry and NeuroFarBa, University of Florence (Italy)

With the increase of approved peptide-based drugs and patents expiring, the manufacturers’ need in production of peptides is dramatically rising. Companies involved in peptide-based drugs that have to be compliant with good manufacturing practices (GMP), face several challenges, such as high production costs on downstream processes (due to the use of high raw material amounts) and bad scalability. Therefore, the main challenge of production of active peptides as pharmaceutical ingredients is to find solutions to specific problems encountered during scale-up. 

As a proof-of concept we will report the strategies we investigated for the preparation of Eptifibatide, scalable to kilogram-scale, having in common the use of the microwave-assisted solid-phase peptide synthesis (MW-SPPS) procedure, which is now available not only at R&D level but also for the large-scale manufacturing of peptides. Following the very fast microwave-assisted Fmoc/tBu synthesis of the Eptifibatide linear precursor by a DIC/Oxyma Pure coupling protocol at 90 °C, we explored both the solution (off-resin) and the solid-phase (on-resin) disulfide bond formation.

The relevance of the strategy we optimized is essentially based on the selection of the StBu orthogonal protection on cysteine that is easily removed by MPA acting as a novel reducing agent for Cys(StBu) deprotection. Moreover, we demonstrated that all operations can be performed by fully automated process in the instrumentation.

To the best of our knowledge, this is a unique strategy performing all the processes including disulfide bond formation in a single reactor and represents an optimized scalable fully automated solid-phase microwave-assisted cGMP-ready process to prepare Eptifibatide.


Designing Synthetic Peptides to Explore the Dark Matter of Protein Space

Dek Woolfson

Schools of Chemistry and Biochemistry, & Bristol BioDesign Institute

University of Bristol, UK

Protein design—i.e., the construction of entirely new protein sequences that fold into prescribed structures—has come of age: it is now possible to generate a wide variety stable protein folds from scratch using rational and/or computational approaches.  A new challenge for the field is to move past protein structures offered up by nature and to target the so-called ‘dark matter of protein space’; that is, protein structures that should be possible in terms of chemistry and physics, but which biology seems to have overlook or not used prolifically.  This talk will illustrate what is currently possible in this nascent field using de novo a-helical coiled-coil peptides as building blocks for assembling larger, more-complex and functional protein-like structures.1

Coiled coils are bundles of 2 or more a helices that wrap around each other to form rope-like structures.  They are one of the dominant structures that direct natural protein-protein interactions. Our understanding of coiled coils provides a strong basis for building new proteins from first principles.  The first part of my talk will survey this understanding,1 our design methods,2,3 and our current “toolkit” of de novo coiled coils.4-5

Next, I will describe how the toolkit can be expanded used to generate some dark-matter protein structures.  I’ll focus on the rational and computational design of a-helical barrel proteins, which have 5 or more helices surrounding accessible central channels.6  Finally, I’ll discuss how these synthetic barrel proteins can be put to use to make new nanotube materials,7 rudimentary catalysts,8 membrane-spanning pores,9 and the components of a new types of sensing devices.10

Professor Dek Woolfson

University of Bristol


Professor Fernando Albericio

University of Barcelona,

University of Kwazulu-Natal

Microwave-Assisted Solid-Phase Peptide Synthesis, A Unique Tool for Peptide Research

Fernando Albericio,1,2 Beatriz G. de la Torre1

1University of KwaZulu-Natal, Durban 4001, South Africa; 2University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain

During the last five years (2016-2020), 18 drugs containing peptides have been approved by the US FDA.  In addition, several hundred are in clinical phases or advanced preclinical studies.   The development of new synthetic strategies has facilitated this explosion in the world of peptides. In this regard, the development of new resins, coupling reagents, protecting groups, and, more importantly, reliable and robust peptide synthesizers have been vital for the consolidation of the peptide drug market. 

In the field of automatic synthesizers, the last breakthrough occurred when at the beginning of this century, CEM launched the new concept of Microwave-Assisted SPPS. Our group and others have demonstrated that both couplings and Fmoc-removal are better performed in the microwave mode compared with classical synthesis or even with conventional heating. More important, this better performance in the two key reactions is not accompanied by any significant side-reaction. 

This presentation will discuss our last results on the use of Microwave synthesis for the preparation of intriguing peptides and/or for developing new synthetic strategies: (i) the preparation of staple peptides via late-stage C(sp2)-H Pd activation using the microwave; (ii) synthesis of N-alkyl amino acid containing peptides; (iii) development of new and more efficient coupling reagents; and (iv) microwave-based Green Solid-Phase Peptide Synthesis (GSPPS). 

 

In the GSPPS, the CEM Liberty Blue Microwave technology by itself could be considered green in terms of solvent consumption and time-saving and due to the excellent quality of the crude peptides, which enormously facilitates the purification with the consequent increase of yield and reduction of chromatography solvents.


Short antimicrobial peptides – discovery and optimization 

Kai Hilpert, St George’s University

The global health threat surrounding bacterial resistance has resulted in antibiotic researchers shifting their focus away from ‘traditional’ antibiotics and concentrating on other antimicrobial agents, including antimicrobial peptides.

These peptides exhibit broad-spectrum activity against bacteria, including multi-drug resistant strains, viruses, fungi, and protozoa, and constitute a major element of the innate immune system of many multicellular organisms.

We use the Spot-synthesis technique to study and optimize naturally occurring as well as artificial antimicrobial peptides. Understanding the features that make them antibacterial and hemolytic allows for targeted drug development. 

Associate Professor Kai Hilpert

St George’s University

 

Der Zeitliche Ablauf

 

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Peptid-Synthese im Liberty Blue

The insulin-like peptide human relaxin-2 was identified as a hormone that, among other biological functions, mediates the hemodynamic changes occurring during pregnancy. Recombinant relaxin-2 (serelaxin) has shown beneficial effects in acute heart failure, but its full therapeutic potential has been hampered by its short half-life and the need for intravenous administration limiting its use to intensive care units. In this study, we report the development of long-acting potent single-chain relaxin peptide mimetics. Modifications in the B-chain of relaxin, such as the introduction of specific mutations and the trimming of the sequence to an optimal size, resulted in potent, structurally simplified peptide agonists of the relaxin receptor Relaxin Family Peptide Receptor 1 (RXFP1) (e.g., 54). Introduction of suitable spacers and fatty acids led to the identification of single-chain lipidated peptide agonists of RXFP1, with sub-nanomolar activity, high subcutaneous bioavailability, extended half-lives, and in vivo efficacy (e.g., 64).

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A highly improved and green methodology for the direct amidation of carboxylic acids with amines using silica gel as a solid support and catalyst is described. The scope of this method is exemplified by the use of several aliphatic, aromatic, unsaturated and fatty acids. The reaction is also applied to different primary and secondary amines. Typically, the amines should be aliphatic, but aromatic amines can be used as well, though with lower yields. Several experiments to illustrate the selectivity of this methodology were also carried out with several more functionalized acids and amines. This approach is a substantial improvement over other previously described methods in amide synthesis.

Amine (1.5 mmol) and carboxylic acid (1.5 mmol) were dissolved in ethyl acetate (15 mL), then silica gel 60 230-400 mesh (1.0 g) was added. The solvent was removed under reduced pressure, the reactant mixture was transferred to a microwaves tube, and it was set to react in a CEM microwave reactor in cycles of 20 minutes at a power of 200 W maintaining constant temperature at 130 °C, and a hold time of 2 minutes. The reactant mixture was allowed to cool to room temperature, sonicated for 20 minutes with 30 mL of ethyl acetate, filtered, and the silica was washed with another 30 mL of ethyl acetate. The organic phase was washed with a saturated solution of NaHCO3 and HCl (10%), dried over MgSO4, filtered and the solvent was withdrawn under reduced pressure to obtain the pure product. In some cases flash chromatography was and it is indicated in the characterization data.

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Warum eigentlich Mikrowellen-Synthese?
Mikrowellenunterstützte Synthesen ermöglichen den Synthese-Chemikern ganz neue Wege zum gewünschten Produkt (Wirkstoff). Mit einem Höchstmaß an Flexibilität und bisher nicht vorhandenen Kontrollmöglichkeiten der Reaktionsparameter ermöglicht die Mikrowellen-Chemie ein direktes Einkoppeln der Energie in die gewünschten Reaktionen. In kürzester Zeit wird die notwendige Aktivierungsenergie der Reaktion zugeführt, was sich in der Beschleunigung gegenüber traditionellen Reaktionsbedingungen niederschlägt. So sind Zeitverkürzungen um den Faktor 100 bis 1000 keine Seltenheit. Die mikrowellenunterstützte Synthese ist zweifelsfrei der schnellste und der produktivste Weg zum gewünschten Wirkstoff. Über 5000 Literaturstellen mit stark zunehmender Tendenz berichten von den Möglichkeiten dieser Technologie

Lesen Sie hier die Fragen und Antworten

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This Feature Article gives an overview of microwave-assisted liquid phase routes to inorganic nanomaterials. Whereas microwave chemistry is a well-established technique in organic synthesis, its use in inorganic nanomaterials‘ synthesis is still at the beginning and far away from having reached its full potential. However, the rapidly growing number of publications in this field suggests that microwave chemistry will play an outstanding role in the broad field of Nanoscience and Nanotechnology. This article is not meant to give an exhaustive overview of all nanomaterials synthesized by the microwave technique, but to discuss the new opportunities that arise as a result of the unique features of microwave chemistry. Principles, advantages and limitations of microwave chemistry are introduced, its application in the synthesis of different classes of functional nanomaterials is discussed, and finally expected benefits for nanomaterials‘ synthesis are elaborated.

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Synthetisieren Sie schnell und sicher neue Moleküle und Verbindungen mit extrem schneller Reaktionsgeschwindigkeit und Flexibilität durch die mikrowellenunterstützte organische Synthese. Laden Sie unser neues Whitepaper herunter, um mehr zu erfahren:

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#MicrowaveSynthesis #DrugDiscovery

 

In den letzten Jahren hat sich der Einsatz der Mikrowelle bei der Synthese von Peptiden mehr und mehr durchsetzen können. Zahlreiche Publikationen belegen, dass unter Mikrowelleneinwirkung gerade sehr schwierige Sequenzen gut synthetisierbar werden, was vor allem auf die Eliminierung der Aggregationsproblematik hydrophober Peptidketten zurückzuführen ist. Hervorzuheben ist, dass es im Mikrowellenfeld trotz thermischer Effekte zu einer Unterdrückung der Racemisierung kommt. In Verbindung mit einer geeigneten Capping / Tagging-Strategie lassen sich heutzutage auch Peptide mit mehr als 100 Aminosäuren an einem Stück synthetisieren.


Apparativ stehen dem Anwender dabei mittlerweile sowohl manuelle als auch vollautomatisierte Systeme zur Verfügung. Mit steigender Peptidlänge macht die Anwendung eines automatisierten Systems Sinn – nicht zuletzt aufgrund der höheren Zuverlässigkeit. Hierfür stehen mit der Liberty-Familie verschiedene vollautomatisierte Systeme zur Verfügung, die in den letzten Jahren software- und hardwaretechnisch soweit optimiert wurde, dass mittlerweile praktisch jede Art von Chemie auf einfache Art und Weise implementiert werden kann.

Monika Szefczyk

Dr. Monika Szefczyk, ist Forscherin im Labor von Prof. Dr. Lukasz Berlicki am Institut für Bioorganische Chemie der Wrocław University of Science and Technology. Sie traf sich mit CEM, um ihre Forschung zu Peptidfoldameren vorzustellen, die in der SARS-Cov-2-Hemmung angewendet werden. Prof. Dr. Berlickis Labor besitzt einen CEM Liberty Blue Mikrowellen-Peptidsynthesizer.

Lukasz Berlicki

Frage: Können Sie Hintergrundinformationen zur Berlicki-Forschungsgruppe liefern?

Dr. Szefczyk: Das Berlicki Lab ist eine der fünf Forschungsgruppen des Instituts für Bioorganische Chemie der Wrocław University of Science and Technology. Es wird von Professor Łukasz Berlicki geleitet und besteht aus sieben Forschern/innen und drei Doktoranden/innen. Unsere Forschung konzentriert sich auf drei Hauptthemen:

1) Struktur, biologische und katalytische Aktivität von Peptidfoldameren,

2) Synthese und Aktivität von Inhibitoren ausgewählter Enzyme und

3) Peptid-basierte Nanostrukturen.

Wir leiten 5 laufende Forschungsprojekte, die vom Nationalen Wissenschaftszentrum und der Polnischen Nationalen Agentur für akademischen Austausch mit einem Gesamtbetrag von mehr als 5 Mio. EURO finanziert werden.

Berlicki Lab

Frage: Was sind Ihre wichtigsten Forschungsziele?

Dr. Szefczyk: Wir arbeiten hauptsächlich an Peptidfoldameren – Oligomeren, die eine hohe Tendenz zur Faltung in stabile dreidimensionale Strukturen in Lösung aufweisen. Die Möglichkeit der rationalen Konstruktion strukturell ausgedehnter Moleküle bietet die Möglichkeit, Materialien mit zahlreichen Funktionalitäten herzustellen. Die Entwicklung einer rationalen Strategie zur Erzielung erweiterter proteinartiger foldamerer Strukturen (sogenannte foldamerische Miniproteine) ist eines unserer Hauptziele. Anschließend wenden wir die erhaltenen Strukturen zum Aufbau von Molekülen an, die katalytische oder biologische Aktivitäten aufweisen. Der Aufbau von Enzymmimetika liefert Katalysatoren für verschiedene Reaktionen und ermöglicht ein besseres Verständnis der Wirkung nativer Enzyme. Darüber hinaus synthetisieren wir Protein-Protein-Interaktionsinhibitoren, die möglicherweise in der Krebsimmuntherapie nützlich sind. Kürzlich haben wir uns auf die Gruppe der Peptidfoldamere konzentriert, die die Interaktion von menschlichem ACE2- und SARS-Cov-2-Virus-S-Protein hemmen können. Solche Verbindungen könnten den Viruseintritt in menschliche Zellen stoppen und Kandidaten für Arzneimittel gegen Covid-19 sein. Wir konzentrieren uns auch auf einen weiteren interessanten Aspekt von Peptidfoldameren, nämlich ihre Fähigkeit, durch kontrollierte Selbstaggregation Nanostrukturen zu bilden. Wir haben verschiedene Peptide mit Beta-Aminosäuren entworfen, synthetisiert, charakterisiert und daraus Nanofibrillen im Prozess der Selbstassoziation erhalten. Jetzt bemühen wir uns, verschiedene mikroskopische Techniken zu entwickeln, die der Charakterisierung erhaltener Nanostrukturen und Bionanomaterialien im Allgemeinen gewidmet sind.

 

Frage: Wie hat die Peptidsynthese im Liberty Blue Ihre Forschung verbessert?

Dr. Szefczyk: Am wichtigsten ist es, dass wir mit dem Liberty Blue die Synthesezeit erheblich verkürzen und die Kosten für Lösungsmittel und Abfall im Vergleich zu anderen automatisierten Synthesizern senken konnten. In unserem Fall ist der Unterschied signifikant, wenn man eine große Anzahl von Peptiden mit langen Sequenzen berücksichtigt, die wir in unserem Labor synthetisieren. Darüber hinaus konnten wir die Synthese von Peptiden mit sogenannten „schwierigen Sequenzen“ leicht optimieren.

Frage: Glauben Sie, dass das Liberty Blue für andere Wissenschaftler nützlich sein könnte?

Dr. Szefczyk: Wir würden den Liberty Blue als einfach zu verwendenden, zeit- und kostensparenden Synthesizer empfehlen, der es uns ermöglicht, Peptide mit guter Ausbeute und Reinheit zu erhalten. Erwähnenswert ist auch die Verfügbarkeit professioneller Unterstützung durch die technischen Spezialisten von CEM.

Frage: Wo sollten Chemiker nach weiteren Informationen zu Ihrer Forschung suchen?

Dr. Szefczyk: Wir sind auf Facebook und Twitter @berlickilab. Weitere Informationen finden Sie auch auf der Webseite unserer Abteilung: http://bioorganic.ch.pwr.wroc.pl/ oder in den ausgewählten Veröffentlichungen unten.

  1. Fortuna, P.; Linhares, B. M.; Purohit, T.; Pollock, J.; Cierpicki, T.; Grembecka, J.; Berlicki, Ł., Covalent and noncovalent constraints yield a figure eight-like conformation of a peptide inhibiting the menin-MLL interaction J. Med. Chem. 2020, 207, 112748.
  2. Drewniak, M.*; Węglarz-Tomczak, E*; Ożga, K.; Rudzińska-Szostak, E.; Macegoniuk, K.; Tomczak, J. M.; Bejger, M.; Rypniewski, W.; Berlicki, Ł. *contributed equally., Helix-loop-helix peptide foldamers and their use in the construction of hydrolase mimetics. Chem. 2018, 81, 356.
  3. Szefczyk, M.; Węglarz-Tomczak, E.; Fortuna, P.; Krzysztoń, A.; Rudzińska-Szostak, E.; Berlicki, Ł., Controlling the Helix Handedness of ααβ-Peptide Foldamers through Sequence Shifting Angew. Int. Ed. 2017, 56, 2087.
  4. Rudzińska-Szostak, E.; Berlicki, Ł., Sequence engineering to control the helix handedness of peptide foldamers Eur. J. 2017, 23, 14980.
  5. Magiera-Mularz, K.; Skalniak, L.; Zak, K. M.; Musielak, B.; Rudzinska-Szostak, E.; Berlicki, Ł.; Kocik, J.; Grudnik, P.; Sala, D. Zarganes-Tzitzikas, T.; Shaabani, S.; Dömling, A.; Dubin, G.; Holak, T. A., Bioactive Macrocyclic Inhibitors of the PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13732.